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May 06, 2023

Annullamento del MOAD vincolante con l'ultimo aggiornamento dei dati e l'aggiunta del 3D

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3008 (2023) Citare questo articolo

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Binding MOAD è un database di complessi proteina-ligando e le loro affinità con molte relazioni strutturate nel set di dati. Il progetto è in sviluppo da oltre 20 anni, ma ora è giunto il momento di portarlo a termine. Attualmente il database contiene 41.409 strutture con copertura di affinità per 15.223 (37%) complessi. Il sito web BindingMOAD.org fornisce numerosi strumenti per l'esplorazione polifarmacologica. Le relazioni attuali includono collegamenti per strutture con somiglianza di sequenza, somiglianza di ligando 2D e somiglianza di sito di legame. In quest'ultimo aggiornamento, abbiamo aggiunto la somiglianza dei ligandi 3D utilizzando ROCS per identificare ligandi che potrebbero non essere necessariamente simili in due dimensioni ma possono occupare lo stesso spazio tridimensionale. Per i 20.387 diversi ligandi presenti nel database, sono state aggiunte un totale di 1.320.511 corrispondenze di forma 3D tra i ligandi. Vengono presentati esempi dell'utilità della corrispondenza della forma 3D in polifarmacologia. Infine, vengono delineati i piani per il futuro accesso ai dati del progetto.

I database dei complessi proteina-ligando sono fondamentali per vari progetti di scoperta e progettazione di farmaci. Sono particolarmente utili nei progetti polifarmacologici, come la previsione di attività fuori bersaglio dei farmaci (tossicologia) o la ricerca di nuove applicazioni di farmaci noti (riproposizione dei farmaci). Esistono diversi database che forniscono dati sui complessi proteina-ligando, tra cui Binding MOAD (www.BindingMOAD.org)1,2,3, PDBbind (www.PDBbind.org.cn)4, BindingDB (www.bindingdb.org)5 ,6,7,8,9, sc-PDB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB/)10,11 e molti altri. Questi database sono destinati a diverse applicazioni e il loro contenuto e le loro dimensioni variano a causa dei diversi criteri di selezione per includere qualsiasi particolare complesso proteina-ligando.

Il MOAD è stato avviato nel 2001, pubblicato per la prima volta nel 20051 e aggiornato annualmente all'inizio di gennaio di ogni anno. Quando abbiamo avviato MOAD, i set di dati più grandi per il docking e il punteggio contenevano circa 200 complessi12,13. Questi sono stati raccolti in un approccio "dal basso verso l'alto" di lettura della letteratura di chimica medicinale per identificare le strutture. Abbiamo deciso di utilizzare un approccio "dall'alto verso il basso" che è iniziato con l'intera banca dati delle proteine ​​(PDB) contenente tutti i possibili complessi e di aumentare quel set massimo con dati di affinità attraverso la ricerca in letteratura. Per essere incluso nel database, un complesso proteina-ligando deve avere una risoluzione di almeno 2,5 Å e contenere almeno un ligando biologicamente rilevante nella sua struttura PDB. Nel nostro sottoinsieme HiQ di complessi proteina-ligando incontaminati da MOAD14, criteri di selezione aggiuntivi richiedono metriche più precise di Rfree - Rwork ≤ 5%, Real Space R ≤ 0,2 e RSCC ≥ 0,9.

Nel 2014, il sito web e il database sono stati ristrutturati in formato LAMP (Linux, Apache, MySQL e PHP)3; l'interfaccia utente migliorata incorporava plug-in di terze parti, come Jmol, MarvinView e JChemBase con MarvinSketch per una migliore visualizzazione di proteine ​​e ligandi. Nello stesso aggiornamento sono state incorporate anche funzionalità utili come download filtrati e ricerca basata sul campo. Nel 2019, è stato aggiunto il visualizzatore NGL per una migliore visualizzazione dei complessi proteina-ligando e MarvinView è stato sostituito con MarvinJS per la ricerca di piccole molecole nel database15. Il sito web era inoltre dotato di strumenti polifarmacologici, come la somiglianza dei siti di legame 3D e le somiglianze 2D dei ligandi.

La nostra ultima aggiunta a MOAD sono le somiglianze 3D tra i ligandi. Molecole simili tendono ad avere proprietà chimiche e biologiche simili16. La valutazione delle somiglianze strutturali tra piccole molecole può essere un punto di partenza altamente efficace per la scoperta e l'ottimizzazione di varie molecole guida. Ciò è utile per prevedere le proprietà tossicologiche dei farmaci che si legano fuori bersaglio e che ripropongono come potenziali inibitori di altre proteine ​​di interesse. Gli approcci di similarità molecolare bidimensionale sono stati molto popolari grazie alla loro semplicità e accuratezza17,18,19,20,21,22. Tuttavia, i calcoli di somiglianza 2D si basano principalmente su descrittori di impronte digitali molecolari e non contengono alcuna informazione sulla struttura 3D di una molecola. Abbiamo scelto di aggiungere la somiglianza molecolare 3D per la sua importanza nello screening virtuale delle librerie molecolari e negli approcci di scaffold hopping23,24,25.